asl2010：动脉自旋标记磁共振成像在灌注和侧支循环检测的研究进展

随着2015年国际医学磁共振学会(ISMRM)的灌注研究小组发表的共识声明，以及EU-COST的“ASL in dementia”研究中关于动脉自旋标记磁共振成像(ASL)在临床中应用的发表，ASL已做好准备迎接临床应用的黄金时间。本文将讨论ASL的最新进展和问题，特别是BEN。在伪连续ASL(pCASL)中，标记效率的不确定性以及动脉传输时间伪影的存在，被认为是使用定量脑血流量(CBF)的主要挑战。ASL研究的最新进展集中在利用时间编码pCASL实现动态ASL的高效获取和采集信息的多样化，例如通过结合4D血管造影术与灌注成像。目前，血管编码和超选择性pCASL方法已经能够用于确定脑供血动脉的灌注范围，以提供与当前临床标准的数字减影血管造影(DSA)高度相似的临床相关信息。因此，这两种方法已经准备好用于临床。本文发表在Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism杂志。

关键词：动脉自旋标记、脑血流量、脑血流动力学、磁共振、灌注加权磁共振

引言

大脑几乎缺乏任何形式的能量存储，因此，所有能量都需要通过灌注输送到大脑。即使短暂的供应中断也会导致神经元(100万次/分钟)、突触(140亿次/分钟)和有髓纤维(12公里/分钟)的严重丧失。此外，1981年，Astrup的开创性工作似乎指出适用于脑梗塞(即梗死)或发生能量衰竭组织的脑血流(CBF)阈值，但其实该组织仍可挽救(半影区)。这些情况导致对能够检测低灌注成像的探索。同时，脑肿瘤的血流量被发现是肿瘤的一个重要标志，高灌注与高肿瘤相关。此外，观察到的功能性充血(即神经元激活后血流量不成比例的增加)强调了检测高灌注的核磁共振成像方法的必要性。在过去的三十年里，中风、癌症和功能成像的三个主要应用领域是灌注磁共振成像的驱动力，并促使磁共振成像研发团队开发无创、准确和定量的脑灌注方法。近年来，随着对神经血管单位的认识以及大量患者研究，证明血管是许多神经退行性疾病的重要危险因素(即第四个应用领域)，脑血流灌注的应用变得更加重要。例如，最近一份基于ADNI成像的研究发现，灌注成像应该被认为是阿尔茨海默病最早和最具预测性的生物标志物。此外，后扣带回皮质的灌注已被证明是认知功能恶化的良好预测指标。灌注成像的第五个重要应用领域包括大血管病患者，他们显示出对其血管结构的血流动力学参与的适应性，最显著的是通过Willis环(Circle of Willis)的侧支血流。

可以通过监测动态敏感对比磁共振(DSC-MRI)或通过无创磁性标记动脉血的流入(ASL-MRI)或通过利用运动敏感梯度(IVIM)来分析灌注MRI。这些技术都是在上个世纪80年代末90年代初首次提出的，但在MRI硬件、序列优化、后处理和解释等方面还需要进一步改进，才能被认为是成熟的技术。这些年，许多基本方法已经扩展到从大脑微血管系统中获得更多信息，而不仅仅是血液流动。特别是，对于ASL来说，在过去几年中观察到许多新的发展和概念。本文将讨论ASL成像方法在灌注成像和侧支血流方面的最新进展，并确定未来的研究方向。这项综述的起点将是国际磁共振医学学会(ISMRM)灌注研究小组发表的共识中测量CBF的最先进方法，以及EU-COST行动“ASL in dementia”。随后，研究重点将转移到解决共识文件中的问题或从脑血流动力学获得除CBF以外其他信息的新方法。

ASL的最新发展

ASL的基础是使用血液作为内源性示踪剂，通过对流入的血液进行空间选择性标记，使其纵向磁化反转。在大约2秒的延迟时间之后(标记后延迟时间，PLD)，使用快速读出成像来绘制大脑磁化图。将‘控制像’减去‘标记像’之后，获得已到达脑组织的标记血液的图像。当考虑到标记自旋血液的时间宽度并且通过由于纵向弛豫(T1)校正引起的衰减时，该图像可以被量化以获得CBF图。

随着2014年ISMRM灌注研究小组关于ASL在临床实施的共识声明发表(早期版本出版；2015年初推出印刷版)，ASL被认为已成熟并为临床黄金时段做好准备。在这份共识声明中，伪连续动脉自旋标记成像(pCASL)已被成为临床灌注成像的主要技术。建议将这种标记方法与背景抑制、足够长的标记延迟时间(根据受试者的年龄和状况而定>1500ms，例如小于70岁的健康受试者为1800ms，大于70岁的健康受试者为2000ms)和分段3D读出相结合。现在有三家领先供应商的MRI扫描仪上以产品或“work-in-progress”包的形式提供ASL序列，序列设置严格遵守共识。正常受试者的研究表明，pCASL序列获得的CBF图与共识设置非常匹配，该序列提供了与临床黄金标准[正电子发射断层扫描图像]相似的定性和定量图。此外，在正常受试者中发现在高碳酸血症刺激下，pCASL-CBF增加与PET测量的结果相同。同样，在阿尔茨海默病患者中，pCASL和FDG-PET发现了类似的低代谢区域。图像质量的改善、共识声明、序列可用性的提高和验证研究的结合，使得在临床研究中ASL的使用急剧增加。论文发表数量证明了这一点：在2000年，大约有25篇论文的主题或标题中带有ASL，2005年增加到80篇，2010年增加到145篇，2015年增加到275篇(Web of Science)。

共识后时代：仍然存在量化问题

共识声明包括简化的pCASL量化模型，以限制模型参数的数量，并促进不同中心和研究人员之间的一致性。在使用这一简化模型时，三个主要的量化问题是存在误差的主要原因，特别是在患者或老年受试者时：

1. 标记效率的不确定性。

共识声明的量化公式建议采用从模拟研究中获得的85%恒定标记效率。然而，众所周知，pCASL的标记效率可能随着血流速度和标记平面内的非共振效应而显著变化。由于标记效率直接影响pCASL的血流定量，标记效率的不确定性可能会限制个别患者使用。最近提出四种不同的方法来缓解这一问题：

a.pCASL射频脉冲的相位自适应。pCASL的标记是基于一长串短射频脉冲诱导的相位变化，这导致血液磁化的伪绝热反转。非共振效应和不同的血流速度都会影响相干相位的建立，因此会降低标记效率。对于平衡pCASL(balanced pCASL)，标记像和控制像之间唯一差异是每两个连续的射频脉冲之间的相位差π。这清楚地表明，例如非共振效应引起的额外相位累加会严重影响标记效率。通过有意地将额外的相位累加添加到射频脉冲序列，可以在获得最佳的标记效率(多相位pCASL, MP-pCASL)。另一种选择是通过场图测量血管的非共振效应，并将局部非共振转换为最佳相位累积值。

b. 将血流速度和非共振效应的影响降至最低。与推荐的设置相比，Zhao等人最近实现了具有更高显著标记的稳健性，通过仔细优化在血流方向上显示的平均梯度强度，以及通过在射频脉冲下每层梯度强度的最优选择。更具体地说，通过使用不平衡pCASL(unbalanced pCASL)结合最高可实现的B1和一种相对较小的平均切片选择性pCASL梯度来实现的。在优化的设置下，标记效率比使用共识文件小2.5倍。

c. 直接测量。标记效率也可以通过单独扫描来测量，因此该参数的真实估计可以包括在量化过程中(参见图1)。重要的是，这不仅可以测量每个个体或扫描，而且还可以测量每条动脉，从而在定性和定量上改善CBF。标记效率的测量可以通过获取单独扫描来获得，通过监视成像平面中标记的自旋通过，参见图1中的红色平面。尽管这种方法将错过第一个标记的自旋(它们在读出开始之前已经通过成像平面)，但它将捕获最后标记的自旋流出。从流出曲线的时间形状可以推断出从标记平面开始的传输时间，这对于校正由于纵向弛豫引起的标记损失是必要的。这种方法可以测量大脑主要供血动脉(颈内动脉和椎动脉)的标记效率，具有相当的精确度和稳健性。由于可以在不同动脉上测量标记效率，因此可以区分脑供血动脉的不同标记效率引起的不对称灌注图和由于真实灌注差异引起的人工不对称。

d. 间接测量。最早提出对pCASL-CBF定量的纠正次优标记效率的方法包括：通过相位对比磁共振血管成像(PC-MRA)进行额外的血流定量测量和通过分割3D-T1获得的脑组织体积估计方法。由于来自pCASL的平均脑灌注应该等于PC-MRA测量的流向大脑的总血流量除以脑体积，因此可以获得平均标记效率的估计。这种方法的缺点是只能获得平均标记效率，即无法获得单个供血动脉的标记效率。尽管可以设想，通过结合血流区域和3D-T1扫描来计算相关动脉的血流区域的体积来执行类似的方法。

图1. 直接测量pCASL时标记效率的(A)采集协议、(B)规划和(C)观测信号的示意图概览。

在标记平面上方的成像平面中测量标记自旋的通过。读出使用Look-Locker执行，读数为假设两个激发脉冲之间的成像平面内的自旋完全刷新的90°激发脉冲。类似地，测量经历pCASL标记的标记像或没有经历任何射频的自旋通过。通过针对T1衰减校正ASL信号并通过相对于M0进行归一化，可以计算标记效率。请注意，标记曲线的第一个点表示负磁化，模运算符使其为正；这已在显示ASL差异信号的曲线中考虑在内。具体参见Chen等文章。蓝框表示标记平面，红框表示成像切片，黄框表示饱和体积以抑制静脉信号。

2. 动脉血的T1差异。

由于标记过程是基于血液磁化的反转，所产生标记会由于T1弛豫而衰减。为了能够校正这种损失，有必要假定量化过程中标记的自旋纵向弛豫时间值。由于在ASL实验中，标记成分大部分时间驻留在血液中，因此在共识文件提出假设标记成分在整个实验过程中停留在血液，因此标记的丢失由血液T1控制。之前，当从血管内到血管外的交换时间未知时，通过将这种方法与两室模型进行定量比较。但主要的量化问题源于一个众所周知的事实，即血液的T1取决于血细胞比容和其他血液成分。此外，许多疾病可能会影响这些因素，从而导致ASL标记的衰退更慢或更快，从而改变CBF的量化，而不依赖于潜在的灌注。尤其是，在患者和对照组的比较中，当假设两组的血液T1相等时即使是血细胞比容的微小差异也可能导致ASL-CBF的显著差异。最后，应该认识到，血细胞比容的性别差异也会影响CBF。由于女性的平均血细胞比容低于男性，女性的平均T1较长，如果不进行校正，则会导致CBF高估。在3T时，将普通女性受试者（T1=1681ms）和典型男性受试者（T1=1618ms）的ASL信号与血液的T1进行比较时，女性的信号将高出6%(基于共识论文的ASL设置和量化公式进行估计，所有其他因素相同)。为了解决这些量化误差，Varela等人建议通过快速扫描来测量血液T1。该方法的缺点是测量了静脉血T1，但ASL量化与动脉血T1更相关。最近，Li等人已经发布了Varela方法的扩展，该方法使短扫描时间内测量动脉血T1成为可能。

3. 传输时间的变化。

ASL的根本在于足够长的PLD以确保所有标记的自旋都已到达组织隔室，进而确保准确的定量，足够短的PLD以确保所有标记在纵向弛豫衰减到噪声水平之前检测到足够的ASL信号，以进行稳健测量。例如在深层白质中，由于标记血液的缓慢到达，如果使用共识设置的话，那检测到的ASL信号很少或没有。然而，PLD增加和计算平均值并不会在深层白质内产生足够的ASL信号来获得可靠的CBF。不同的动脉传输时间(ATT)对定量CBF的影响可能是复杂的，通过两种方式影响量化。首先，这可能会导致CBF低估，因为并不是所有标记的自旋都到达目的组织。但这也可能导致对CBF的高估，因为标记血液在组织中(3T时灰质的T1约为1200ms)比在血液中衰退得更快(血液的T1约为1650ms)。当到达时间从900ms增加到1200ms时(即，在两种情况下，假设所有标记都已到达组织隔室；以1800ms标记持续时间和1800ms PLD计算)，最后一种效果导致CBF明显增加7%。当标记由于动脉传输时间延长而在血液中停留的时间更长时，它的衰退程度将比它快速进入血管外隔室时的程度要小。

尽管借助于Look-Locker读出的MT-ASL确实允许检测标记的延迟到达，但这是以较长PLD的较小覆盖和较低SNR为代价的，因为较早的读出将有效减少后期PLD可用的信号量。或者，可以获得多个pCASL扫描，每个扫描具有不同的PLD和/或标记持续时间。只要总采集时间保持不变，该方法将自动限制可获得的平均值。然而，这种方法仍然存在争议，存在从多个PLD获得到达时间的可用性超过了实际灌注阶段由于平均值较少而导致的低SNR的缺点。原因有二，首先，到达时间本身可以是一个重要的参数，为血流动力学受损状态提供强有力的证据。例如，在急性中风中DSC-MRI发现的到达时间经常比CBF变化更具预测性。第二，到达时间的测量可以改善CBF的绝对量化，可以增加其临床价值。获得多时间ASL的一种更有效方法是基于时间编码的pCASL，它是一种相对较新的方法，SNR损失较小，将在单独的段落中讨论。

除了这些测量动脉传输时间的采集参数选择外，另一种策略是仅基于单个PLD灌注图来估计甚至量化这种影响。尽管有或没有vascular crushers 的ASL采集可以识别血管内信号，non-crushed的CBF图可根据高信号的点状图目测检测敏感的血管内标记。Mutsaerts等人通过计算灰质模板下的空间协方差，实现了这种方法的自动化。这种协方差测量有可能成为动脉传输时间效应的替代标记(见图2)。

图2. 脑血流图像(A)和直方图(B)分别显示了来自临床研究的三名参与者较大的空间变异系数(CoV)：最低(39.3%)、中等(54.0%)和最高(113.6%)。

直方图证明，CoV最高的受试者有许多体素的CBF几乎为零，但也有许多高CBF的体素；表明动脉传输时间延长。在中低CoV的情况下，直方图变得越来越对称，高CBF值的离群体素越来越少。

最后，前面已经提到的根据人类主观视觉检测识别血管内信号的方法本身也是可行的，在ASL图像的诊断和/或解释过程中尤其重要。从这个意义上，放射科医生和临床医生报告ASL扫描是‘ASL扫描’而不是‘灌注扫描’，也就是说，诸如血管内信号的伪影等应该被认为是关于患者血流动力学状态的重要信息，而不仅仅是因为严重的伪影和/或采集问题而忽视整个扫描的理由。

时间编码ASL

Gunther在2009年提出了以Hadamard方式对ASL进行时间编码，是一种获得多PLD的非常省时的方法。这种方法的基本思想在于多次采集的ASL数据进行平均以获得足够的SNR。时间编码ASL(te-ASL)依赖于将略有不同的信息编码到每次重复扫描中，而不是重复相同的序列。尽管传统上pCASL采集仅标记或仅控制，但在te-pCASL中，应用Hadamard矩阵(A)将总标记区块划分为(H-1)个块，有效地将标记周期划分为短标记时间区块，(B)根据Hadamard矩阵为H个重复采集中的标记块确定条件(标记或控制)，以及(C)在后处理中解码所获取的图像。该方法呈现出与传统ASL扫描类似的(H-1)张ASL图，其中标记持续时间等于块持续时间，并且PLD等于标记结束和图像开始采集之间的时间差。在图3中针对Hadamard-4矩阵的原理进行了说明，同时还展示了Hadamard-8 te-ASL扫描的编码方案。由于在解码过程中对所有图像都采用了相似的加权，即在解码过程中对每一幅图像进行相加或相减，因此该方法的信噪比与相同扫描持续时间的传统单次PLD-ASL信噪比相似。这意味着，虽然第一个子区块的ASL扫描重建与相应的传统ASL扫描具有相同的SNR，但其他重建的子区块提供信息是‘免费的’。因此，当需要关于标记自旋流入的时间信息时，或者当想要在流经血管树的同时跟踪标记的自旋属性时，这是一种非常吸引人的方法。在展示时间编码ASL的一些应用之前，我们讨论了这种方法的一些陷阱。

图3. 用于时间编码ASL的Hadamard-4(A)和Hadamard-8(B)矩阵方案。

对于Hadamard-4，不仅给出了编码矩阵，而且还给出了用于计算各个子区块图像的三种译码选项。黄色方框中表示图像的求和(或相减)。在解码矩阵下方，给出传统的ASL扫描(非时间编码)，提供具有与解码的子区块图像相同SNR的图像(当使用相似的总扫描时间)。深蓝色框表示pCASL标记的标记状态；深蓝色波浪图案的淡蓝色框表示pCASL的控制条件；浅蓝色波浪图案的深蓝色框表示控制减去标记的结果。粉红色方框表示正在成像。

陷阱1：来自早期标记的子区块图像的低信噪比

由于重建的子区块图像的SNR等于具有与子区块相同持续时间和相同PLD的传统ASL图像，因此在早期标记的子区块将提供不足以获得较好ASL图像的SNR。图4(A)中，在读出开始之前，利用具有500ms的相等持续时间的所有子区块，结合500ms PLD来获取Hadamard-8矩阵。虽然在成像前不久标记的子区块提供了良好的图像质量，但第一个标记的子区块SNR是不够的。这并不令人惊讶，因为这幅图像的SNR将相当于标记持续时间为500毫秒，PLD为3500毫秒的传统ASL图像。显然，这样的设置不会产生足够的SNR。

图4.

三次Hadamard时间编码、背景抑制的pCASL扫描结果(3T，一名43岁志愿者图像，根据批准的IRB协议提供知情同意；扫描软件允许采集时间编码ASL)；所有子区块图像都已根据1650ms的T1对标记的T1衰减进行校正。(A) Hadamard-8矩阵，有7个块，每个块500毫秒，在读出开始之前有额外的500毫秒延迟。(B) Hadamard-8‘free lunch’ 矩阵，具有2000毫秒的灌注块和6个250毫秒的块，在开始读出之前有额外的500毫秒延迟。(C) Hadamard-8‘T1-compensated’矩阵，具有7个块，分别为1175、683、482、374、305、257和224毫秒，在开始读出之前有额外的500毫秒延迟。区块持续时间根据T1-compensated选择，T1为1650毫秒。(D) a.e.b中子区块1-4的求和结果。

由于最先标记的自旋将比最后标记的自旋受到更多的T1弛豫，当这两个区块的持续时间被选择为相等时，根据第一个区块重建的ASL图像将比最后一个块的图像的SNR小得多。因此，一种常用的方法是将第一个块的持续时间设置得比后面块的持续时间长，将第一个区块的持续时间和PLD设置成与标准pCASL的持续时间和PLD类似，例如持续时间和PLD为2000ms；随后，如图4(B)所示，长的PLD可用于剩余的子区块(Free lunch approach，因为第一块重建图像的SNR等于具有相同总扫描时间的传统ASL-SNR)。一种更复杂的方法是选择块持续时间，以便在成像时每个块的信号量相等。这种T1-compensated的标记方案如图4(C)所示。在重建的子区块图像中，除了前两个子区块之外，信号相当恒定。这是由于：对于这两个子区块，标记已经进入血管外空间。与血液T1相比，组织的T1更短，因此标记将衰退一段时间，而块持续时间是基于血液的T1设置的。

陷阱2：尝试在后处理中校正次优的次区块持续时间和PLD

返回图4(A)中的数据，人们试图通过例如将前四个子区块图像相加来补偿第一子团块的低SNR：人们认为这与具有2000ms标记持续时间和2000ms的PLD的传统ASL扫描类似，应该提供足够的SNR。然而这并不管用。因为最初采集的数据中如何表示区块的总和时发现，在对前四个子区块求和并不包括所有采集的数据，并且所包括的图像并不都以相同的方式加权(参见图4(D))。这意味着原始采集数据中的噪声将不能有效地平均，尤其是A中采集的噪声因为加权将在求和图像中占主导地位(注意，当对前四个子区域求和时，不使用B、C和D采集)。当目标是获得具有2000ms的标记持续时间和2000ms的PLD灌注图时，可以通过将第一块的持续时间设置为2000ms来实现，并且随后可以通过采集六个250ms的块，然后在成像开始之前的500ms利用PLD来监视标记的自旋流入。如图4(B)所示，这种具有一个灌注块和标记流入采集的方法被Teeuwisse等人称为“free lunch”。

陷阱3：运动和其他伪影对ASL图像的不同影响

与传统的ASL相比，te-pCASL具有更长的时间：传统的ASL由标记和控制的平均组成，而te-pCASL通常依赖于8或12个采集(取决于Hadamard矩阵的等级)。在子区块的ASL图像重建中结合这种较大数量采集，意味着某个采集中存在伪影时，将影响所有子区块图像。此外，当子区块图像具有非常不同的对比度时，例如短PLD处血管造影信号的高对比度和长PLD处灌注信号的低对比度，则可能发生血管造影信息在灌注区图像中的穿透。在临床环境中使用te-pCASL时，应考虑伪影对灌注图像的不同影响方式。通过将Hadamard矩阵变为Walsh-type的编码，能够更好抵抗运动伪影。尽管时间分辨率较低且矩阵尚未完全获取，Walsh编码已经实现了对时间信息的解码。这将允许例如由于患者的躁动而提前结束采集时，仍然能够恢复一些动态信息。此外，在后处理过程中也提出了改进增加对运动伪影的稳健性。例如，Von Samson-HimmelstJerna等人提出了一种贝叶斯解码方法，该方法允许检测和忽略向定量CBF和ATT图中添加比信号更多伪影的捕获。

例1：测量动态标记I：CBF和ATT的结合

te-pCASL最传统的应用是在没有信噪比损失的情况下应用’ free lunch ’方法来量化CBF，同时测量ATT。第一子团块的选择与传统pCASL序列类似，并且PLD时间填充额外的子团块以监控标记的自旋流入。基于这些数据，可以采用正常的ASL后处理来同时估计CBF和ATT。

例2：快速检查血流动力学状态

当te-ASL被用作‘血液动力学测量’来快速评估被研究对象的血流动力学状态时，可以最大限度地利用它高效获取信息的优势。通过使用比读出模块分辨率低得多的分辨率，进而提高SNR，因此单个平均值就足够了。动力学曲线的拟合会产生ATT的估计，随后正常分辨率ASL扫描的PLD可以基于该估计。这一方法已由Dai等人实施。在研究中使用这种方法的主要问题是，对每个受试者所使用的PLD将是不同的，这可能会使解释复杂化，即，有可能是由于不同的采集环境。然而，也可以这么解释说，不同受试者之间测量的信息将更加均匀，因为读出能够校正动脉传输时间的个体间差异。在临床研究中，这两种可能的影响哪一种会占主导地位，应该进一步测试。

例3：测量动态标记II：腔室自旋测量

虽然通常在ASL中仅仅通过快速的质子密度加权读出序列来检测标记的存在，但也可以使读出敏化以测量标记水质子的其他性质，例如局部T2值。这可以通过在读出之前加入包括全局T2序列来实现。Wells和Liu等人是最先意识到这种方法可以用来测量水质子传输时间的人之一，也就是标记的自旋从血管内腔移动到血管外腔的瞬间。这个生理参数对ASL量化是有意义的，因为它确定了标记何时将随着血管外的T1而不是血液的T1开始衰退。然而，当血脑屏障(BBB)受损时，这种传输时间也很可能会变短，对于相当微妙的BBB分解来说，这种转变时间的变化已经可以察觉到。这种测量的缺点是，当通过连续测量具有不同标记持续时间和PLD的ASL扫描时，十分耗时。然而，通过以时间编码的方式可以在大约10分钟内完成，使得te-ASL成为一种可行的选择，特别是在考虑到基于造影剂大约需要15-25分钟的情况下。

例4：合并依赖于不同标记时间的ASL

当不同的扫描需要两个(或更多)不同的标记持续时间和PLD时，只要读出模块不重叠，就可以考虑将它们合并到一次扫描中。例如，可以将正常灌注ASL扫描(例如1800ms标记和1800ms PLD)与标记效率扫描(标记持续时间约为800ms，PLD尽可能短)相结合。在该示例中，可以在传统扫描的PLD期间获得完整的标记效率扫描。这种方法是有效的，因为标记效率扫描的读出仅比标记平面高一点，因此仍然可以在灌注成像下方堆叠执行。当标记效率的读出与灌注成像层重叠时，它将影响来自灌注信号，这将(局部)降低检测到的灌注信号，因此可能造成ASL信号强度的区域性变化。

例5：单个子团块的编码信息改变

由于ASL本身SNR较低，即使对te-pCASL也需要多个平均值。对于这些不同的重复，人们可以改变单个子团块的标记方式，以将更多的信息编码到序列中，例如血管选择性标记方式。当对第二个子团块进行这一操作时(即，使用第一个子团块进行灌注成像)，可以像传统上从te-pCASL数据获得的那样，向CBF和ATT中添加灌注范围图(flow territory map)。但这种方法的风险是，在第二个子团块标记期间，标记的自旋没有到达灌注的边界区域，这将严重限制这种方法的价值(从Willis环可以很好地预测全局流动区域，而主要的个别变化是在边界区域的确切位置)。

例6：将te-pCASL与双读出模块相结合

pCASL扫描的基本特征是大部分时间被投入到标记和PLD上：通常，3.5s-4s用于标记持续时间和PLD，而仅使用300-900ms用于读出信号。这强调了从每个pCASL标记中提取尽可能多信息的重要性。例如，在用于灌注ASL的低分辨率读出模块之前，可以用血管造影的高空间分辨率读出模块。通过以较短的PLD时间填充灌注扫描的PLD，以高空间分辨率记录4D-MRA图像(参见图5)。

图5. 4D-ASL-血管造影和灌注成像相结合。

(A)描述了序列灌注部分的层集(用1875ms的PLD获取)以及在多个PLD处读出的血管造影的最大强度投影图像。(B)编码方案，在该方案中，与双重读出方法相结合的是一种类似“free-lunch’”的Hadamard编码矩阵。分段3D TFEPI读出模块消耗大约20%的可用ASL信号，导致与纯灌注扫描相比，该扫描的SNR降低了20%。通过略微降低空间分辨率，可以抵消信噪比的这一小幅下降。

总之，te-pCASL为ASL扫描提供了巨大的灵活性，并且可以预见许多未来的应用

读出策略的研究进展

近年来，核磁共振在读出方法有了非常重大的创新。其中ASL成像对四个进展特别感兴趣，将在下面更详细地讨论。

黄金角径向采集

黄金角径向采集方法为ASL提供了一些有趣的特征。首先，连续采集提供了高度灵活的动态重建机会，通过滑动窗口重建能够实现对动态ASL信号更好的时间采样。其次，后处理过程中能够更好平衡时间分辨率和空间分辨率，例如高空间分辨率的ASL-MRA图像以及较低分辨率的灌注图像。重要的是，轮辐（spoke）的组合既可以使用在相同标记模块之后直接获得的轮辐(即这些轮辐具有略有不同的PLD)，也可以使用在标记模块的不同重复之后获得的轮辐(即具有相同PLD的轮辐)，大多数情况下选择这两种方法的组合。第三，可以想象这种方法将很好的抑制运动伪影，特别是因为每个读出覆盖K空间的中心。运动伪影抑制可以通过排除受运动影响的轮辐或者通过连续的运动估计和实时采集几何来完成，类似于运动校正。图6显示了在ASL序列中使用黄金角径向读出的例子，从而在使用“放射状成像和ASL进行血管成像和灌注的联合应用(CAPRIA)”方法时，从相同的原始数据集重建血管造影术和血流灌注图像。

图6. 放射状成像和ASL进行血管成像和灌注的联合应用(CAPRIA)，如基于黄金角径向采集。

根据横向最大强度投影(108ms时间分辨率，上)以及从相同原始数据集重建的单层灌注图像(252ms时间分辨率，下)，显示选定的血管造影框架。

多层或多频段成像技术(SMS)

近年来，多层成像技术，也被称为多频段，极大地提高了BOLD和DTI序列的采集性能，特别是在神经科学界。使用多层成像技术，可以获取多层的同时而不会有显著的信噪比损失。对于ASL来说，多层成像技术有三个重要的优势，所有这些都源于较短的读出时间。首先，它能够覆盖大脑更大的范围，特别是基于LookLocker的多PLD ASL序列。传统读出方法的局限性可以从频繁使用的QUASAR技术中观察到，该技术通常只测量7个6毫米厚的层。只需在相同的读出模块中包含三个多频段因子，就可以很容易地实现全脑覆盖。其次，与传统的读出技术相比，SMS可以为多层ASL中的不同层提供更好的背景抑制以及更恒定的PLD。对于传统的多层、单次激发EPI读出时，当采用采集平面内并行成像时，每层大约需要35ms。这意味着，例如，当获取第20层时，最后一层的PLD将比第一层的PLD长665ms。此外，在这665ms中，大约42%的灰质磁化已经恢复，导致最后获得层的背景恶化。这两种影响加在一起会显著降低这些层的SNR。最后，由于读出模块内的采样更有效，因此ASL序列的TR可以变得更短，从而允许在相同的扫描时间内获得更多的平均值。然而，应该记住，ASL准备(标记和PLD)比读出部分占用的时间要长得多，这使得对于ASL来说，SMS的TR优势相对较小。

图7显示了多频段ASL潜在优势的一个示例，其中将没有SMS或成像面内24层并行成像的读出(读出时间为60 ms/层)与相同的读出但多频段系数为4的图像进行比较。这个例子清楚地展示了多频带读出具有更均匀的SNR分布，特别是对于最后获取的层。

图7. 在一名43岁男性志愿者身上进行多层成像技术的示例

左图：传统的单激发EPI读数(半傅立叶系数为0.8；每层的读出时间为60毫秒；24层；标记持续时间为1800毫秒；PLD为1800毫秒；两个背景抑制反转脉冲；30个平均值；总扫描时间为5分8秒)。

右图：相同的设置，但多频段系数为4；38个平均值；总扫描时间为5分11秒。上排：平均标记扫描的冠状重建，显示传统读出的背景抑制效率逐渐降低(左)，多频段4读出的背景抑制效率下降的四个波段(右)。

中间：ASL图。

下行：SNR图，计算为ASL信号除以采集平均值的标准差，再乘以平均值的平方根，以获得与传统读出相比，对多频段读出的较短可实现的TR进行校正的有效SNR。

指纹ASL

最近提出磁共振指纹成像的方法，即伪随机改变序列参数与快速、单次螺旋读数相结合，已在一些研究中应用于ASL。这些研究都采用了标记持续时间和PLD的随机化，有时结合标记和控制条件的随机排序，例如不严格交错。建议实现的最后一个重要特征是读出的翻转角小于90°并且在标记模块开始之前不进行脑组织饱和。这意味着标记可以在脑组织中积聚，从而增加灌注信息的含量。通过结合从ASL模型获得的字典来随机化标记持续时间和PLD，可以从单次扫描估计例如CBF、ATT、B1和T1等参数。目前的方法继承了PRAM-MRI的几个特征，使用了标记和控制模块的随机化，但使用了去卷积类型的重建，而不是字典方法。当读出模块中包括更多的变化时，例如不同的回波时间、crusher strengths等，从这种指纹ASL中可以推断出更多的信息。

压缩感知

压缩感知在ASL序列中获得的关注相对较少，这可能是由于ASL的低信噪比以及诸如3D-GRASE、EPI和3D叠加螺旋等大多数常见的读出策略使用单个激发脉冲和覆盖大部分k空间的快速读出的事实。一项研究使用压缩感知来增加稳定态自由旋进造影(bSSFP)读出的空间覆盖率。而另一项研究对多时间ASL数据进行了压缩感知，并基于潜在的灌注时间进程模型进行了重建。随着ASL序列中引用黄金角径向和指纹方法，可以预期压缩感知作为稀疏数据有效重建的关键步骤也将被更频繁地使用。

血流灌注的运动敏感梯度

早在80年代，Le Bihan就认识到了扩散梯度提供微血管血流信息的能力。Le Bihan提出的IVIM技术测量了大范围b值的扩散加权MRI信号，以区分具有高表观扩散系数(ADC)的微血管成分和ADC小得多的真实扩散。这可以通过例如将MR信号通过双指数函数拟合为b值来完成。虽然在接下来的30年里，在大脑中的应用相对较少。但最近研究对IVIM的关注增加，这可能主要是由于现代MRI扫描仪扩散性能的快速和提高。此外，运动敏感梯度也是速度和加速度选择性ASL(分别为VS-ASL和AccASL)的核心。最后，可以在ASL序列内使用运动敏感梯度来获得关于微血管结构的更详细信息。

非空间选择性ASL

Wong建议使用速度选择性准备模块，不仅可以像传统的空间选择性ASL那样在成像体积以下的大脑供血动脉中生成标记，而且还可以在成像体积内生成标记。这种方法的主要优点是它极大地减少了从ASL标记的地方到标记到达微血管系统时的传输时间。使用相同的模块作为控制条件，但不使用运动敏感梯度。这意味着，VS-ASL与其他ASL方法类似，依靠减法来抵消静态脑组织信号，这也可以被认为是与前面提到的IVIM方法的主要区别。当采用VS-ASL时，会出现两个主要问题。首先，不仅动脉血会被标记，静脉血也会被标记。其次，不确定标记了多少，这使得CBF的量化具有挑战性。Wong想出了一种同时解决这两个问题的方法，即在成像之前加入第二个速度敏感模块，截止速度与第一个相同。两个速度编码模块之间的时间选择类似于传统ASL的PLD。静脉血会被第二个模块抑制，因为静脉血在较大静脉中收集的速度加快。此外，这种方法将标记部分的时间宽度固定在两个速度选择模块之间的时间，类似于QUIPSS-II技术。

加速选择性ASL被提出作为区分动脉和静脉标记的一种方法。这种方法标记是基于血液的加速或减速。血流速度的变化既发生在血液穿过血管树时，也发生在心脏周期期间，也由于血管迂曲，即血流方向的改变。由于大多数影响主要发生在微血管的动脉侧，这种方法主要标记动脉血。图8显示了年轻志愿者的VS-ASL、AccASL、pCASL和[15O]H2O PET的比较。

图8. 加速度选择性和速度选择性ASL-MAP与[150]H2O PET的三个横断面比较。

同时显示了群体平均值(N=13)和单个受试者数据集。为了比较信号的空间分布，通过将每个体素除以相应图的平均灰质值来归一化所有值。

有趣的是，运动敏感梯度也可以用来从微血管的结构中推断信息。这类似于扩散张量成像，可以通过改变速度选择性标记模块中的运动敏感梯度的方向来执行，但更有趣的是将传统的ASL方法与不同方向的flow crushers相结合的想法。通过采用第一种方法，Frank等人证明在更高的速度下CBF具有更高的各向异性分数，这与我们对脑血管系统的理解是一致的。使用第二种方法，可以获得关于某个PLD处血流方向的信息，PLD被认为是瞄准血管树内特定位置的序列参数。通过延长PLD，可以跟踪血管系统方向性的变化，这可以成为洞察微血管结构的重要来源，并有可能测量微血管的迂曲程度。

最后，Luo和Hernandez Garcia对速度选择方法提出了一个小的修改，该方法可以将血流速度的分布编码到VS-ASL信号中。这可能为测量新提出的生理参数铺平道路(如毛细血管通过时间异质性(CTTH))。

可以预期，所有这些技术都将在未来几年内看到重要的发展，它们最终将能够在体内评估微血管结构，如迂曲（tortuosity），从而使我们能够研究微血管结构如何受到神经退行性疾病的影响(或是其致病因素)。

血流范围图（Flow territory mapping）

由于ASL是基于流入血液的局部倒置和随后检测脑血管树下游的标记自旋和/或其在组织室中的积聚，因此当标记限于一个(或多个)脑供血动脉时，它也能够描述流动区域或血管树的子部分。唯一可以选择性地对单个动脉进行成像的其他医学手段是动态减影血管造影术(DSA)，它是通过在目标动脉内插入导管注射碘化造影剂。因此，DSA比选择性ASL更具侵入性，这使选择性ASL成为脑血管疾病中脑血管树重建的完美候选技术，或者作为介入性手术的一部分。作为工作的一部分，介入放射科医生已经可以使用血管选择性ASL来洞察将要遇到的血管结构，并优化干预和治疗策略。

目前已经提出了三种主要的血管选择性ASL技术。第一种方法是基于脉冲ASL(PASL)的厚标记平面的角度；第二种方法是基于在标记平面内具有不同空间标记效率分布的几次采集，并结合后处理来识别血流范围(血管编码的pCASL或ve-pCASL)；最后，第三种方法是基于在pCASL标记序列期间旋转的平面内梯度，其导致圆形(或椭球体)标记点，使得能够对单个动脉进行(超)选择性标记。第一种方法是第一个能够绘制血流范围图的方法，并利用这种方法进行了重要的原理验证研究。这些研究证实，Willis环的形态对颈内动脉和后循环的范围分布有重要的影响。然而，当研究具有相同Willis环构型的受试者时，仍然存在相当大的差异。此外，该研究还表明，在大血管疾病患者中，血管树结构经历了重建。尽管如此，这种方法还是有一些重要的局限性。首先，准备过程相当繁琐，因为厚的标记平面应该只击中目标血管，而不会在其他脑供血动脉产生污染信号。第二，PASL序列的基线信噪比低于pCASL序列。因此，可以预期，另外两个基于pCASL的序列将成为未来应用中更常用的序列。后两种采集方式都有各自独特的优势。ve-pCASL实现了一种几乎不需要规划的方法，因为唯一的要求是，对于想要区分的动脉，标记效率的空间分布应用的差异必须充分不同。因此，一个足够详细的标记内容可以灵活的识别“受追捧”的流动范围。直接应用于临床的主要障碍是需要先进的后处理程序，目前只能离线使用。此外，在复杂的血管系统中，这种方法可能会产生一些不确定性，即采集中是否存在足够的识别力，获得的血流范围图是否可信。这个问题可以通过将已发现的血流区域估计来源位置反投影到标记平面上的方法来部分解决。当这些来源位置与动脉的位置不一致时，可以确定观察到的血流区域是不准确的。因此，这种反馈机制可以向临床医生提供足够确凿的证据，证明确实已经正确地识别了目标流动区域。超选择性方法在相对较短的时间范围内提供单一动脉的供应组织。由于标记只标记单个动脉，因此与必须对多条血管进行解码的ve-PCASL相比，需要更少的编码时间。此外，超选择性方法与DSA技术之间的相似之处，以及可以在MR控制台上轻松完成后处理的事实(类似于正常的pCASL)，使其成为临床医生早期采用的方法。但超选择性方法依赖于对标记点的仔细规划，对于复杂的血管系统，如动静脉畸形(AVM)，可能需要临床医生在标记区域规划期间在场。

图9说明了血流范围图用于规划和评估脑干预措施的潜力。介入前成像显示，AVM的两大供血血管供应相当一部分到皮质，清楚地表明AVM的闭塞必须进一步向下游进行。介入后血流范围图显示，部分皮质现在由另一供血动脉供血，这表明通过外科手术动静脉畸形发生了血流量的重新分配。有趣的是，fMRI证实，大脑皮质从一个供给血管变化到另一个供给血管的部分是韦尼克区，这可能解释了这名患者言语困难的发展。这些言语问题在几周内就缓解了，这可能是由于对血管供应的重新调整逐渐适应造成的。

图9.

结论

虽然随着2015年共识文件的发表，ASL在临床接受迈出了重要的一步。但仍然存在的问题以及新发现的机会导致了ASL一系列相当大的技术创新。虽然有些方法已经在研究中应用了更长的时间，如血流范围图和速度选择性ASL，下一步重要的是在临床扫描仪上普遍使用，而其他一些方法，如指纹ASL，最近才提出，只在试点研究中进行了测试。作为ASL将普遍使用的总趋势，人们可以指出总目标是在不显著增加扫描时间的情况下，从ASL扫描中获得更多的信息，而不仅仅是CBF。这适用于时间编码的ASL（允许高效的动态ASL测量），允许结合4D血管成像和灌注成像的黄金角径向成像等。鉴于这些新发展显示出巨大的希望，协商一致声明应被视为反映了2014年的最新情况，并在不久的将来对进一步的更新进行修订。